Menciones
Ishizu M, Murakami Y, Fujiwara K, et al. Relaciones entre los estados antioxidante y oxidante del suero y la función visual en retinitis pigmentaria. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60:4462–4468. https://doi.org/10.1167/iovs.19-26927
Propósito
Investigar los cambios séricos de marcadores antioxidantes/oxidantes y la relación entre estos factores y la función visual en pacientes con retinosis pigmentaria (RP).
Métodos
Se incluyeron 52 pacientes con RP menores de 40 años y 25 controles. Las muestras de suero se analizaron para actividad superóxido dismutasa 3 (SOD3), glutatión peroxidasa (GPx), antioxidante potencial (PAO) y hexanoil-lisina (HEL). Se examinaron las relaciones entre estos marcadores y los parámetros visuales, incluida la agudeza visual mejor corregida (AVMC), la desviación media (DM) y la sensibilidad retiniana promedio de 4 o 12 puntos centrales en las pruebas de perimetría estática (Humphrey Field Analyzer, el programa central 10-2).
Resultados
Aunque no hubo unas diferencias significativas en la actividad de SOD3 en suero entre los pacientes con RP y los controles, la actividad de SOD3 en suero en el grupo de degeneración grave con afectación macular (16,3 ± 11,3 U/Ml) fue significativamente menor en comparación con los del grupo de degeneración leve (aquellos con escotomas medio periféricos; 28,5 ± 16,6 U/mL, P=0,0459). Se relacionó significativamente la SOD3 con la agudeza visual (r = -0,3701, P = 0,0069) y la sensibilidad retiniana promedio de cuatro puntos centrales (r = 0,3463, P = 0,0137) en pacientes con RP. Las tendencias lineales de estos dos parámetros en los niveles de SOD3 también fueron significativas ( P = 0,0264 y 0,0172, respectivamente). No hubo una correlación uniforme entre otros marcadores séricos antioxidantes/oxidantes y los parámetros visuales.
Conclusiones
Se asoció una menor actividad de SOD3 en suero con la degeneración retiniana severa en pacientes con RP. Nuestros resultados sugieren que la actividad de SOD3 en suero puede estar relacionada con la gravedad de la enfermedad en RP.
El término “retinitis pigmentaria” (RP) se refiere a un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios de degeneración retiniana con mutaciones en más de 60 genes.1,2 Aunque existen características clínicas compartidas en la RP, tanto el inicio como la progresión de la enfermedad varían significativamente entre individuos.3 En la RP típica, los bastones se deterioran principalmente debido a mutaciones genéticas, y este deterioro es seguido por la pérdida gradual y progresiva de los conos, lo que resulta en una pérdida severa de la visión. Se ha demostrado que la muerte de las células cónicas en la RP se atribuye a cambios microambientales durante la remodelación de la retina, como oxidación, 4 inflamación, 5 y alteraciones metabólicas. 6,7 Aunque se han informado relaciones genotipo-fenotipo en un subconjunto de pacientes con RP, 8,11 las asociaciones entre factores ambientales y degeneración retiniana están menos caracterizadas.
El estrés oxidativo es el resultado de un desequilibrio entre la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO) y el sistema de defensa antioxidante. Aunque las ERO se generan como productos de reacciones metabólicas normales en organismos aeróbicos, la producción de ERO se eleva sustancialmente en condiciones de daño o inflamación. 12 Para contrarrestar las ERO, las células expresan constitutivamente enzimas antioxidantes (como la superóxido dismutasa [SOD]) que catalizan la dismutación del anión superóxido en peróxido de hidrógeno y oxígeno. En los mamíferos, hay tres isoenzimas SOD: Cu/Zn-SOD citoplásmica (SOD1), Mn-SOD mitocondrial (SOD2) y Cu/Zn-SOD extracelular (SOD3), que se localizan en el citoplasma, las mitocondrias y el espacio extracelular respectivamente.
La oxidación de proteínas y lípidos aumentó en las muestras de humor acuoso y vítreo de pacientes con RP, junto con una disminución de la capacidad antioxidante, incluida una reducción de la actividad de SOD3. 15,16 Sin embargo, dos grupos de investigación que estudian las alteraciones séricas redox en la RP obtuvieron resultados controvertidos. En 2013, Martínez-Fernández de la Cámara et al. informaron sobre el aumento de la formación de sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (SRAT) y el aumento de la nitrotirosina (que son los marcadores del estrés oxidativo/nitrosativo) y la disminución de la actividad antioxidante SOD3 en el suero de 56 pacientes con RP, mientras que Campochiaro et al. 16 más tarde demostró que no había diferencias significativas en el contenido de carbonilo de la proteína sérica, la proporción de glutatión oxidado o el nivel de SOD3 entre siete a nueve RP y siete sujetos de control. Para abordar esta discrepancia en los resultados, aquí realizamos un análisis independiente de los marcadores antioxidantes/oxidantes en 52 pacientes con RP y 25 sujetos de control. También evaluamos las asociaciones entre el estado antioxidante/oxidante sérico de los pacientes con RP y la función visual central para caracterizar la relación entre el estado antioxidante y la gravedad de la enfermedad.
Pacientes y métodos
Declaración de Ética
Este estudio se llevó a cabo con la aprobación de la Junta de Revisión Institucional del Hospital Universitario de Kyushu (Fukuoka, Japón) y se realizó conforme a los preceptos de la Declaración de Helsinki sobre Investigación Biomédica que Involucran Seres Humanos. Todos los sujetos participantes dieron su consentimiento informado por escrito y fueron examinados en el Hospital Universitario de Kyushu.
Pacientes y sujetos de control
El estudio incluyó a 52 pacientes con RP y 25 sujetos de control sanos de la misma edad y sexo menores de 40 años. Debido a que el estado redox sistémico de un individuo está influenciado por trastornos sistémicos, como hipertensión, diabetes, enfermedades cardiovasculares y trastornos inflamatorios, 17,21 excluimos los sujetos que tuvieran alguna enfermedad sistémica y aquellos que tuvieran antecedentes de otras enfermedades oculares o cirugía intraocular.
El diagnóstico de RP típico se basó en antecedentes de ceguera nocturna, constricción de la visión periférica y/o escotoma en anillo, y amplitudes de onda a y b marcadamente reducidas o no registrables en electrorretinografía, además de hallazgos oftalmoscópicos (es decir, cambios característicos en el fondo del ojo tales como vasos retinianos atenuados y pigmentos en forma de espículas óseas que se acumulan en la retina periférica-media y periférica). Los pacientes con distrofia de con-rod o conos, retinopatía cristalina de Bietti o distrofia macular fueron excluidos del estudio. Se realizó previamente el análisis genético de 83 genes causantes de RP para 40 de los 52 pacientes con RP.22 Los patrones de herencia genética se determinaron a partir de las variantes detectadas.
Todos los sujetos de control se sometieron a un examen de salud, incluidos exámenes de visión, audición, altura, peso y presión arterial, una prueba de tira urinaria, una radiografía de tórax y un examen médico en el último año, y tenían resultados sin hallazgos anormales específicos.
Examen oftálmico
La agudeza visual mejor corregida (AVMC) se midió para todos los pacientes con RP con refracción subjetiva completa mediante un gráfico circular de Landolt (CV-6000; Tomey, Nagoya, Japón; o AVC-36; Kowa, Nagoya, Japón) a 5 m o tarjetas de prueba individuales de Landolt (HP-1258; Handaya, Tokio, Japón). La AVMC se basó en la letra C mínima de Landolt que el sujeto pudo responder correctamente >60% (3/5) al instante. Para los análisis estadísticos, los valores de agudeza decimal se convirtieron en logMAR.
La prueba de perimetría estática automatizada se realizó con un analizador de campo Humphrey (ACH) (Humphrey Instruments, San Leandro, CA, EE.UU.) usando el programa estándar 10-2 SITA central. La lente se corrigió según correspondiera a la distancia de prueba. Cuando la fiabilidad de la prueba no fue suficiente (pérdida de fijación >20%, falso positivo >15% o falso negativo >33%), se repitió la prueba. En aquellos casos en que la fiabilidad de la prueba no cumplía con los criterios en la repetición del examen, los resultados de las pruebas de perimetría estática no se utilizaron para el análisis. La desviación media (DM) y la sensibilidad retiniana promedio de 4 o 12 puntos centrales se obtuvieron como se describe.23 Debido a la insuficiente fiabilidad de la prueba, se excluyeron los datos de la prueba de perimetría de dos de los 52 pacientes con RP. Básicamente, los datos oftálmicos descritos en este artículo se derivaron del ojo derecho de los pacientes. En el análisis de modelo mixto generalizado utilizamos los datos derivados de los dos ojos de cada persona. Uno de los 52 pacientes con RP fue excluido de este análisis debido a su ojo izquierdo ambliópico.
Para un análisis de subgrupos, los pacientes con RP se dividieron en tres subgrupos según el estado de la perimetría de Goldmann y la agudeza visual (AV): leves, aquellos con escotomas en la periferia media y buena AV central (> 20/20), moderadas, aquellos con islas centrales conservadas y buena AV central (> 20/20); y graves, aquellos con AV central reducida (< 20/20).
Preparación de suero y sangre completa
Se obtuvo sangre completa (8mL) sin EDTA de una vena antecubital de cada sujeto, utilizando el tubo de recolección SIM-L1008SQ3 (Kyokuto Pharmaceutical Industrial Co., Tokio, Japón) en la misma visita que la prueba visual. Después de centrifugar durante 5 minutos a 1200 g se recogió el suero y se dispensó en tubos de 1,5mL y se congeló a -80ºC dentro del plazo de 1 hora desde la extracción de sangre. Las muestras se mantuvieron en un congelador hasta su análisis. El proceso de congelación-descongelación se realizó una vez para cada muestra. Para la medición de la glutatión peroxidasa (GPx) se obtuvo sangre entera con EDTA y se mantuvo en un congelador hasta su análisis.
Evaluación del estado antioxidante/oxidante del suero
El estado antioxidante/oxidante del suero se analizó en el suero de los pacientes con RP y los controles sanos. Las muestras de suero se analizaron para actividad SOD3, GPx, antioxidante potencial (AOP) y hexanoil-lisina (HEL). Todas las mediciones se realizaron por duplicado y se usaron para el análisis los valores promedios.
La actividad de SOD3 se midió utilizando un kit de ensayo de actividad de SOD3 (Northwest life Science Specialties, Vancouver, WA, EE.UU.), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los niveles de actividad de SOD en suero se expresan en U/mL.
La GPx se midió mediante un kit de ensayo de glutatión peroxidasa (Northwest Life Science Specialties), según las instrucciones del fabricante. Los niveles séricos de GPx se expresan como mU/mL.
La AOP se midió utilizando un kit de prueba para antioxidantes potenciales (Instituto Japonés para el Control del Envejecimiento, Fukuroi, Shizuoka, Japón), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los niveles séricos de AOP se expresan en micromolares.
La HEL se midió utilizando un kit HEL ELISA (Instituto Japonés para el Control del Envejecimiento) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los niveles séricos de HEL se expresan en nanomolares.
Análisis estadístico
Los datos se presentan como la media aritmética ± SD. Las diferencias en la proporción de sexos se examinaron mediante pruebas de χ2. Los valores medios se compararon entre los sujetos de control y los pacientes con RP mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Las comparaciones entre los múltiples grupos se realizaron primero mediante la prueba de Kruskal-Wallis. Cuando la P valor fue inferior a 0,05 en la prueba de Kruskal-Wallis, se realizaba la prueba de Steel-Dwass como prueba a posteriori. Se realizó la correlación entre el estado antioxidante/oxidante del suero y los diversos parámetros visuales, utilizando el coeficiente de correlación de rangos de Spearman. También se probaron las tendencias lineales en los parámetros visuales a través de los niveles de marcadores antioxidantes/oxidantes séricos, utilizando un modelo de regresión lineal con la ecuación de estimación generalizada, para tener en cuenta la correlación entre dos ojos de cada persona,24,25 la cual se realizó con el paquete de software SAS (versión 9.4; SAS, Cary, NC, EE.UU.). Los valores de los marcadores séricos antioxidantes/oxidantes se trataron como variables continuas y se transformaron en logaritmos para mejorar la distribución asimétrica. Todos los demás análisis estadísticos se realizaron con el software JMP Pro13 (SAS). Los dos valores de P <0,05 bilaterales se consideraron significativos.
Resultados
El estado antioxidante y oxidante sérico en los pacientes con RP y controles
Las características y la información genética de los participantes se resumen en las tablas complementarias S1 y S2. No hubo diferencias significativas en la distribución por edad o sexo entre los dos grupos. Evaluamos la actividad de SOD3, GPx y AOP en suero de los participantes, como marcadores antioxidantes. No hubo diferencias significativas en la actividad de SOD3 o los niveles de GPx entre los pacientes con RP y los controles. Los niveles séricos de AOP fueron ligeramente inferiores en los pacientes con RP (1020,3 ± 182,9 µM) en comparación con los sujetos de control (1127,1 ± 139,1 µM, P= 0,0182; Tabla complementaria S1). También analizamos la HEL sérica como marcador oxidante. No hubo diferencias significativas entre los pacientes con RP y los controles.
Para investigar los niveles de antioxidantes/oxidantes según el grado de degeneración de la retina, dividimos a los pacientes en tres subgrupos según el estado del campo visual y la agudeza visual (leve: aquellos con escotomas en la periferia media; moderado: aquellos con islas centrales conservadas; y grave: aquellos con afectación macular). Las características de cada grupo se muestran en la Tabla 1. La actividad sérica de SOD3 en el grupo de degeneración grave (16,3 ± 11,3 U/mL) fue significativamente menor en comparación con la del grupo de degeneración leve (28,5 ± 16,6 U/mL, P= 0,0459) y mostró una tendencia descendente en comparación con el grupo de degeneración moderada (25,0 ± 10,0 U/mL, P = 0,0751), tal como se muestra en la Figura 1 y la Tabla complementaria S3. No hubo diferencias significativas en la actividad de SOD3 en suero entre los controles (23,3 ± 12,1 U/mL) y cada grupo de pacientes con RP. Entre los cuatro marcadores investigados, solo la actividad de SOD3 presentó diferencias significativas junto con la gravedad de la enfermedad.
Las asociaciones entre los estados antioxidantes/oxidantes séricos y la función visual en pacientes con RP
A continuación, investigamos las relaciones entre los marcadores séricos antioxidantes/oxidantes y los parámetros visuales en los pacientes con RP. La prueba de rango de Spearman mostró que los niveles de actividad de SOD3 en suero de los pacientes estaban significativamente correlacionados con la AV ( r = -0,3701, P = 0,0069) y con la sensibilidad retiniana promedio de cuatro puntos centrales en el programa HFA 10-2 ( r = 0,3463, P = 0,0137), pero no con el valor DM ( r = 0,1249, P = 0,3876), tal como se muestra en la Figura 2 y la Tabla 2. La correlación entre SOD3 y la sensibilidad promedio de 12 puntos centrales mostró una tendencia, pero no relevancia estadística (r = 0,2382, P = 0,0957). Por otro lado, GPx se correlacionó negativamente con la sensibilidad promedio de 12 puntos centrales (r = -0,2997, P = 0,0345).
También analizamos las tendencias lineales en los parámetros visuales a través de los niveles de marcadores antioxidantes/oxidantes en suero, utilizando el modelo de regresión lineal con la ecuación de estimación generalizada para tener en cuenta la correlación entre los dos ojos de cada persona. El análisis mostró que el aumento de la actividad de SOD3 en suero se asoció significativamente con la elevación de AV (β = -0,1607, P = 0,0264) y la sensibilidad retiniana media de cuatro puntos centrales β = 5,3841, P = 0,0172; Tabla 3). No se encontraron relaciones significativas entre GPx y los parámetros visuales en este análisis.
Discusión
El estrés oxidativo se ha implicado en la patogenia de diversas enfermedades retinianas y neurodegenerativas, incluida la RP. Los bastones, que representan el 95 % de las células fotorreceptoras de la retina humana, están repletos de mitocondrias y son metabólicamente muy activos. Después de la muerte de los bastones inducida por la mutación en RP, el consumo de oxígeno se reduciría y las células cono restantes podrían estar expuestas a un nivel más alto de oxígeno.26 Además, las células microgiales activadas pueden contribuir a la acumulación local de estrés oxidativo a través de la producción de ERO durante la degeneración de la retina.
De hecho, en un modelo experimental de RP, se observó una oxidación significativa de ácidos nucleicos, proteínas y lípidos en las retinas desde una etapa temprana hasta una etapa tardía de degeneración retiniana,4 y tratamiento antioxidante exógeno o sobreexpresión de genes antioxidantes en la retina suprimió la muerte de células fotorreceptoras de cono y preservó su función en modelos RP.27-29 Las moléculas de la familia SOD son enzimas antioxidantes endógenas que catalizan la dismutación del anión superóxido, y mediante estudios experimentales se ha demostrado que una sobreexpresión retiniana combinada de SOD1 citoplásmica o SOD2 mitocondrial con glutatión peroxidasa o catalasa fue capaz de retardar la muerte de células fotorreceptoras en modelos de RP,30-31 aunque la función de SOD3 extracelular en RP no ha sido del todo aclarada.
Con respecto a las muestras humanas, dos grupos ya han demostrado los cambios de los marcadores antioxidantes/oxidantes en suero (p. ej., SOD3, nitrotirosina y TBARS) y humor acuoso (p. ej., SOD3, capacidad antioxidante total, contenido de carbonilo de la proteína y glutatión disulfuro de glutatión) de pacientes con RP.15-16 Martínez-Fernández de la Cámara et al 15 también informaron la relación entre un mejor campo visual y niveles más altos de antioxidantes oculares, que se clasifican por el agrupamiento difuso según los valores de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa, SOD3, proteína y capacidad antioxidante total de los pacientes. Sin embargo, las relaciones entre las moléculas antioxidantes/oxidantes séricas y la función visual no se han abordado completamente en estudios anteriores.
En el presente estudio, medimos los niveles séricos de SDOD3, GPx y AOP de los participantes como marcadores antioxidantes y HEL como marcador oxidante. En el análisis basado en la gravedad de la enfermedad, la actividad de SOD3 en suero en el grupo de degeneración grave fue menor en comparación con las del grupo de degeneración leve. Además, nuestros datos demostraron que una mayor actividad de SOD3 en suero está relacionada con una mejor AV y la sensibilidad de la retina central en pacientes con RP. Estos hallazgos sugieren que los pacientes con RP y pérdida severa de la visión también tienen una menor actividad de SOD3.
Existen varias limitaciones en nuestro estudio. Primero, el tamaño de la muestra fue pequeño debido a la naturaleza unicéntrica del estudio. Para minimizar la influencia de los problemas sistémicos que conducen al estrés oxidativo en todo el cuerpo, examinamos a pacientes relativamente jóvenes (<40 años). Esto también contribuyó al reducido tamaño de la muestra. Se debe explorar un mayor número de pacientes en estudios posteriores.
En segundo lugar, no probamos directamente la sensibilidad del centro foveal y usamos la sensibilidad promedio de cuatro puntos centrales en el programa HFA 10-2 como parámetro de la función visual central. Varios estudios, incluyendo el nuestro, han demostrado la utilidad de los programas HFA 10-2 para evaluar la función macular y la progresión en pacientes con RP.33-34 Anteriormente informamos que la DM y la sensibilidad retiniana promedio de cuatro puntos centrales estaban fuertemente correlacionadas con el ancho de la zona elipsoide (ZE) en pacientes con RP ( r = 0,8348, P < 0,0001; y r = 0,8127, P < 0,0001, respectivamente).35 Ciertamente, los HFA son exámenes subjetivos y los resultados pueden estar influenciados por la pérdida de fijación u otros factores; sin embargo, estos hallazgos indican que los parámetros HFA son fiables para evaluar la gravedad de la degeneración en pacientes con RP. La microperimetría puede ser una mejor opción para evaluar la función macular porque puede proyectar con precisión una luz en un punto específico de la retina mediante un sistema de seguimiento automático. De hecho, Asahina et al 36 informaron que la sensibilidad retiniana medida por microperimetría en lugar de por HFA se correlacionó con el área ZE en pacientes con RP. Igarashi et al 37 también demostraron una repetitividad test-retest superior con microperimetría (coeficiente de correlación intraclase [CCI]: 0,81); sin embargo, HFA también demostró buena repetitividad [ICC: 0,77] en pacientes con RP. La longitud de ZE también se analizó con frecuencia como parámetro estructural para reflejar el estado de degeneración de RP38-39, sin embargo, nuestro estudio no incluyó los datos de ancho ZE porque la resolución de coherencia óptica en imágenes de tomografía no fue lo suficientemente alta para determinar con precisión el ancho ZE.
Finalmente, no pudimos comparar los niveles de antioxidantes oculares y séricos en los participantes. En este estudio, incluimos pacientes relativamente jóvenes, menores de 40 años, para evitar la influencia de enfermedades sistémicas, y la junta de revisión institucional de nuestra universidad no nos permite obtener muestras de humor acuoso a menos que los pacientes se sometan a cirugías oculares. Es importante aclarar si los niveles séricos de SOD3 caen en respuesta a la progresión de la enfermedad en la RP. Además, debido al aspecto transversal del presente estudio, se desconocen las relaciones causa-efecto entre la actividad de SOD3 y la progresión de la enfermedad de la RP.
En conclusión, nuestros resultados demuestran los perfiles séricos antioxidantes/oxidantes en pacientes con RP. Es de destacar que la menor actividad de SOD3 en suero se correlacionó con la pérdida severa de la visión en pacientes con RP. Nuestros resultados sugieren que la actividad de SOD3 en suero puede estar relacionada con la gravedad de la enfermedad en RP.
Expresiones de gratitud
Con el apoyo de las subvenciones 16H06268 y 19K09952 (YM) del Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología de Japón, la subvención de la Fundación Uehara Memorial (YM), la subvención de la Fundación para la Promoción de la Ciencia Médica Kaibara Morikazu (YM), El Charitable Trust Fund for Ophthalmic Investigation en conmemoración del Fundador de Santem Pharmaceutical (YM), y Premio Bayer Retina (YI).
Divulgación: M. Ishizu, Ninguno; Y. Murakami, Ninguno; K. Fujiwara,
Ninguno; J. Funatsu, Ninguno; S. Shimoawa, Ninguno; S. Nakatake,
Ninguno; T. Tachibana, Ninguno; T. Hisatomi, Ninguno; Y. Koyanagi,
Ninguno; M. Akiyama, Ninguno; Y. Momozawa, Ninguno; T. Ishibashi,
Ninguno; K.-H. Sonoda, Ninguno; Y. Ikeda, Ninguno.
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