La pérdida de audición y visión debido al daño celular representa un desafío médico significativo, ya que los mamíferos poseen una capacidad muy limitada para regenerar las células sensoriales especializadas del oído interno y la retina. A diferencia de otros vertebrados como peces y aves, nuestras células ciliadas auditivas y fotorreceptores retinianos, una vez perdidos por lesión, enfermedad o envejecimiento, no suelen ser reemplazados, llevando a déficits sensoriales permanentes. Sin embargo, una nueva investigación arroja luz sobre los mecanismos moleculares que imponen este bloqueo regenerativo, identificando dianas terapéuticas prometedoras.
Un estudio reciente de la Universidad del Sur de California (USC), publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), ha identificado genes compartidos que juegan un papel crucial en impedir la regeneración tanto en el oído como en el ojo de ratones. La investigación se centró en la vía de señalización Hippo, un conocido regulador del crecimiento de órganos y la proliferación celular que, según descubrieron previamente, actúa como un freno durante el desarrollo del oído. Los experimentos confirmaron que esta misma vía Hippo suprime activamente la capacidad regenerativa de las células progenitoras tras un daño en modelos adultos de ratón.
"Comprender por qué las células progenitoras no logran dividirse y reemplazar las células sensoriales perdidas en mamíferos es fundamental", explica Ksenia Gnedeva, autora principal del estudio y profesora en la USC. "Nuestros hallazgos señalan a la vía Hippo como un inhibidor clave. Al desactivarla experimentalmente con un compuesto, logramos estimular la proliferación de células de soporte en el utrículo (órgano del equilibrio), pero no en el órgano de Corti (audición), lo que indicaba la presencia de barreras adicionales".
El equipo identificó entonces a la proteína p27 Kip1, codificada por un gen específico, como el factor adicional que bloqueaba la regeneración inducida por la inhibición de Hippo en el órgano de Corti. Curiosamente, observaron que p27 Kip1 también se encontraba en niveles elevados en la retina. Para probar su hipótesis, utilizaron ratones modificados genéticamente con niveles reducidos de p27 Kip1. En estos ratones, la inhibición de la vía Hippo sí logró inducir la proliferación de células de soporte en el órgano de Corti, un paso esencial hacia la regeneración auditiva.
De manera aún más notable, en la retina de estos ratones, la inhibición de Hippo no solo estimuló la división de las células gliales de Müller (progenitores retinianos), sino que parte de su descendencia se diferenció espontáneamente en nuevos fotorreceptores y otras neuronas retinianas, sin necesidad de manipulación adicional. Este hallazgo subraya el potencial de superar las barreras regenerativas intrínsecas manipulando estas vías genéticas identificadas.
Estos descubrimientos abren nuevas e importantes vías para futuras terapias. "Los niveles de p27 Kip1 pueden disminuir naturalmente tras una lesión, lo que podría crear una ventana de oportunidad para usar inhibidores de la vía Hippo", sugiere Gnedeva. "Alternativamente, se podría buscar desarrollar fármacos que reduzcan directamente p27 Kip1, o una combinación de ambas estrategias". Si bien estos resultados provienen de modelos animales y la traslación a humanos requiere investigación adicional y afronta desafíos como la entrega específica y segura de tratamientos, identificar estas dianas moleculares compartidas (Hippo y p27 Kip1) representa un avance conceptual significativo hacia la restauración de la audición y la visión.
