Asociación del nivel de ARN mensajero con el fenotipo en pacientes con coroideremia: implicaciones potenciales de la dosis de terapia genética

 

La terapia génica es un tratamiento prometedor para la coroideremia, una degeneración retiniana ligada al cromosoma X. Se desconoce el nivel mínimo requerido de expresión génica para mejorar la tasa de degeneración. Esto puede ser examinado investigando la asociación entre los niveles de ARN mensajero (ARNm) y el fenotipo en pacientes levemente afectados con coroideremia. Objetivo: analizar los resultados de splicing (corte y empalme) del ARNm en el gen de la coroideremia (CHM) en 2 pacientes no relacionados con la misma variante del lugar de splicing CHM c.940 + 3delA identificada como levemente afectada por un estudio previo de pacientes con coroideremia. Diseño, entorno y participantes: en esta serie de casos de observación retrospectiva, se estudiaron 2 pacientes con variantes de CHM c.940 + 3delA tratados en un solo centro de referencia terciario. Además, un tercer paciente con una variante c.940 + 2T> A que interrumpe la secuencia de dinucleótidos canónicos en el mismo sitio donante sirvió como control positivo. Los datos fueron recopilaron desde octubre de 2013 hasta julio de 2018.

Principales resultados y medidas: El área central de la autofluorescencia residual del fondo de ojo se utilizó como biomarcador para la progresión de la enfermedad. El empalme de la transcripción de CHM se evaluó tanto por el punto final como por la reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa. La expresión de la proteína de acompañamiento Rab 1 (REP1) se evaluó mediante inmunotransferencia.

Resultados: Los 2 pacientes levemente afectados con variantes c.940 + 3delA tenían grandes áreas de autofluorescencia residual para su edad y vidas medias de degeneración más largas comparado con la cohorte previa de pacientes con coroideremia. El paciente control con una variante c.940 + 2T> A tenía un área de autofluorescencia residual dentro del rango esperado para su edad. Ambos pacientes con la variante c.940 + 3delA expresaron niveles residuales de transcripciones de ARNm de CHM de longitud completa en relación con la transcripción truncada predominante (nivel residual medio [SEM]: paciente 1, 2.3% [0.3]; paciente 2, 4.7% [0.2 ]), equivalente a aproximadamente menos del 1% del nivel de CHM de longitud completa expresado en individuos no afectados. La expresión de CHM de longitud completa fue indetectable en el paciente control. La expresión de REP1 fue menor que el umbral para la detección tanto en los pacientes 1 y 2 como en el paciente control comparado con los controles de tipo silvestre.

Conclusiones y Relevancia: estos resultados demuestran la primera asociación genotipofenotipo en la coroideremia. Una supresión +3 en el intrón 7 es suficiente para causar una coroideremia más leve. Si se replica con la terapia génica, estos hallazgos sugerirían que una expresión relativamente baja (menos del 1%) de los niveles de ARNm de tipo silvestre sería suficiente para retrasar la enfermedad.

 

Autor/es: Fry LE, Patrício MI, Williams J, Aylward JW, Hewitt H, Clouston P, Xue K, Barnard AR, MacLaren RE

Traductor: OSCAR SANCHEZ NAVARRO

 

 

La abundancia local del pigmento macular xantofila esta asociada con la visión mediada por conos y bastones en la degeneración macular relacionada con la edad y el envejecimiento.

 

Deepayan Kar,1 Mark E. Clark,1 Thomas A. Swain,1,2 Gerald McGwin Jr.,1,2 Jason N. Crosson,1,3 Cynthia Owsley,1 Kenneth R. Sloan,1,4 and Christine A. Curcio1
1Departamento de Oftalmología y ciencias de la visión, Escuela de Medicina, Universidad de Alabama en Birmingham, Birmingham, Alabama, Estados Unidos
2Departamento de Epidemiología, Escuela de Salud Pública, Universidad de Alabama en Birmingham, Birmingham, Alabama, Estados Unidos
3Asesores retinianos de Alabama, Birmingham, Alabama, Estados Unidos
4Departamento de Ciencias de Computación, Escuelas de las Artes y las Ciencias, Universidad de Alabama en Birmingham, Birmingham, Alabama, Estados Unidos.

 

Propósito: Evaluamos la asociación entre la abundancia de pigmento carotenoide de xantofila macular utilizando autofluorescencia de longitud de onda dual y pruebas de visión multimodal, incluida la adaptación a la oscuridad mediada por bastones (RMDA), una medida de reabastecimiento de retinoides, en adultos ≥60 años con y sin degeneración macular relacionada con la edad AMD)

 

Métodos: La gravedad de la AMD se determinó mediante el uso de la clasificación de nueve pasos para el estudio de enfermedades oculare relacionadas con la edad. Las pruebas sondearon conos (agudeza visual mejor corregida, sensibilidad al contraste), conos y bastones (agudeza visual de baja luminancia, déficit de luminancia baja, sensibilidad a la luz mesópica) o sólo bastones (sensibilidad a la luz escotópica, RMDA). La atenuación de la señal por densidad óptica del pigmento macular (MPOD) se estimó utilizando una relación de señal de autofluorescencia azul y verde para producir MPOD media en un disco centrado en la fóvea de 1 ° de diámetro, MPOD media en un disco de 2 ° de diámetro centrado en una prueba de la ubicación perifoveal de la RMDA y del volumen óptico del pigmento macular (MPOV, o MPOD integrado) en un disco centrado en la fóvea de 4 ° de diámetro. Se determinaron asociaciones adaptar a la edad entre la visión y las mediciones de imagen. Resultados. En 88 ojos de 88 sujetos (edad: 74.9 ±5,8 años) con ojos regulares (n=32), AMD temprana (n=23), o AMD intermedia (n=33), el MPOD y PMOV foveal y perifoveal fue mayor en los ojos con AMD que en los ojos regulares. En las pruebas de la localización de RMDA, un
mayor MPOD no estaba relacionado con la gravedad de la AMD pero si con una RMDA más veloz.

 

Conclusiones: En personas mayores con y sin AMD, mayores concentraciones de xantofila macular están asociadas con una mejor agudeza visual corregida y RMDA. Los datos son cogerentes con un modelo de la resiliencia de los conos y la vulnerabilidad de los bastones en el envejecimiento y AMD y pueden ser explorados en profundidad en un mayor estudio de muestra.

 

Diagnóstico genético de enfermedades raras oculares

 

Dr. D. José María Millán Salvador

 

Investigador del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (Valencia)

 

Las distrofias de retina (DR) son un conjunto heterogéneo de enfermedades hereditarias y degenerativas de la retina que afectan a los fotorreceptores y causan pérdida de la visión. Este conjunto de enfermedades raras tiene distintas causas genéticas y en el momento presente los genes conocidos implicados en su etiología son más de 250 (RetNet, https://sph.uth.edu/retnet/sum-dis.htm) que explican aproximadamente la mitad de los casos y se estima que deben existir al menos otros tantos genes responsables de los casos restantes. Las terapias en desarrollo para esta patología son a menudo dependientes del gen y mutación causantes.

Por todo ello la caracterización molecular de las DR suponen un desafío por su complejidad pero una necesidad para poder abordar su prevención, a través del consejo genético, su diagnóstico precoz y en un futuro su tratamiento.

El desarrollo de la secuenciación de nueva generación (Next Generation Sequencing, NGS por sus siglas en inglés) ha supuesto un avance tremendo en el campo de la investigación y el diagnóstico genético molecular, particularmente en las enfermedades raras con elevada heterogeneidad genética y en las que no se conocen aun todos los genes causantes como ocurre con las DR

La NGS permite la “lectura” de un gran número de genes para un paciente determinado en un tiempo y a un coste económico y técnico impensable el siglo pasado.

Desde su aparición, inicialmente en el campo de la investigación, hacia el año 2006 y a partir de 2010 en el campo del diagnóstico, hasta  la actualidad, la NGS ha ido mejorando su rendimiento a la vez que disminuía su coste. Como ejemplo, el primer genoma humano que se secuenció completamente en el año 2003 costó unos 1000 millones de dólares y se tardó 13 años en secuenciarlo y analizarlo mientras que el objetivo de las empresas biotecnológicas para el futuro próximo es conseguir la secuenciación de un genoma humano por 1000 dólares en varios días de trabajo ($1000 project).

 

D. Chema Casado Aguilera (Presidente de Retina Navarra y de Acción Visión España)

 

 

MOVIMIENTO ASOCIATIVO

D. Chema Casado Aguilera

 

Presidente de Retina Navarra y de Acción Visión España.

 

En esta intervención os expondré algunas de las principales ideas que, sobre el movimiento asociativo, he ido adquiriendo a lo largo de los 32 años de vida con la retinosis pigmentaria y de los 24 años de participar en el asociacionismo relacionado con la discapacidad visual.

1.- debemos tener siempre presente que el movimiento asociativo se pone en marcha por unas carencias vitales.

  • Toda asociación nace de la inquietud de unas personas o familias que no ven cubiertas sus expectativas ante la atención recibida por la administración, en nuestro caso, de carácter
  • Esta inquietud se hace más evidente cuando se trata de enfermedades crónicas y degenerativas, de las que se nos ha dicho son incurables y no hay nada que se pueda hacer.
  • Surge entonces la necesidad de buscar más personas con nuestros diagnósticos y nos proponemos mejorar la calidad de nuestra vida ante la incertidumbre de la enfermedad y buscar medios que puedan darnos alguna esperanza en un futuro mejor con la investigación.
  • Pensamos que, siendo más y iendo juntas todas estas personas, vamos a lograr reivindicar mejor nuestras necesidades y buscar soluciones a nuestras situaciones

 

2.- Sin participación, el movimiento asociativo no tiene  sentido.

  • La fuerza de una asociación la da la unión de las personas asociadas, no la dan ni los objetivos, ni su cartera de servicios.
  • Lo importante e imprescindible es que todas las personas que forman parte de la asociación participen en su funcionamiento y en sus
  • Cada persona lo hará según sus posibilidades: unas podrán poner más y otras podrán hacerlo a un nivel más bajo. Pero, todas son importantes y ha de reconocerse el esfuerzo personal a favor del colectivo.
  • La aportación económica no da Los derechos deben darlos la actitud de participar y compartir tiempo, capacidades, relaciones o cualquier otra aportación que beneficie al conjunto.
  • Por eso, es imprescindible que tengamos estructuras abiertas, flexibles y dinámicas que den opción a que la asociación se considere un bien de todas las personas asociadas y adheridas al proyecto que ellas mismas han
  • La asociación es de todas y cada una de las personas asociadas, no es de la presidencia ni de la junta directiva.
  • La asociación no es una empresa de servicios que asume tareas que debemos exigir a la administración.
  • Es difícil no caer en la trampa que nos ofrecen las subvenciones: dependencia de la burocracia para mantener las estructuras que, a su vez, necesitan más burocracia para

 

3.- Si el movimiento asociativo no mejora la sociedad no vale  para nada.

  • El asociacionismo es una de las mejores maneras de organizarnos la socidad civil para defender nuestros derechos como ciudadanía.
  • Recordamos que el inicio de todo era superar unas carencias detectadas en el sistema sanitario, en relación a nuestra enfermedad.
  • No podemos conformarnos con que nos solucionen nuestro tema a, no buscamos una solución puntual, aquí y ahora. Necesitamos que el futuro sea mejor y sostenible. Necesitamos que las mejoras sean del sistema que se ofrece a toda la
  • Buscaremos un equilibrio de intereses y complicidades entre las organizaciones con la finalidad de que la sociedad en su conjunto sea la que avance y
  • Ello nos lleva a que, aunque es lícita la lucha y competencia que se establece entre las diferentes asociaciones por lograr cada una lo que define como sus objetivos, pensemos que puede ser más eficaz para la mejora de la sociedad el que vayamos juntas las entidades.
  • Buscaremos, en este sentido, proyectos e iniciativas comunes que nos permitan unir nuestras fuerzas y nos den la capacidad necesaria para vencer las dificultades ante decisiones políticas y económicas.

 

4.- Algunas funciones que debe tener el movimiento  asociativo

  • Desterramos  la  soledad.  Eres  importante  para el grupo.
  • Tenemos derechos. Hay opciones en la sociedad.
  • Acompañar. En grupo es más fácil. Nos cuesta menos
  • En la búsqueda de soluciones reales, no darles nuestra solución.
  • La experiencia y conocimientos de otras personas del grupo nos favorecen: fomentemos el intercambio.
  • De manera colaborativa y solidaria, incorporando los principios del voluntariado al funcionamiento diario.
  • Derechos y principios de igualdad y equidad  ante actuaciones administrativas públicas.
  • Medidas que mejoren las situaciones y la práctica de sistemas de atención individual y grupal.
  • Con las iniciativas personales y de otras entidades que busquen la mejoría social, la participación en igualdad y los planteamientos que priorizan principios de equidad y trato y no aspectos económicos.

 

5.- ¿Qué es AVE?

  • Acción Visión España es una asociación de organizaciones de pacientes cuyo fin principal es mejorar la atención pública a las personas y familias con enfermedades visuales en todos y cada uno de los ámbitos y etapas de la vida en España, a través de las entidades que las
  • Aunque su tarea se desarrolla con todas las personas con algún diagnóstico de pérdida visual, su trabajo actual se está priorizando en la situación de baja visión.
  • El proyecto más importante que está realizando en estos últimos años tiene como objetivo la visibilización de este grupo dentro de la discapacidad visual. La baja visión se encuentra en término ambiguo entre ver o no La sociedad tiene muchas dificultades para entender que hay personas que ven, pero que lo hacen de una forma diferente. No son ciegas ni normovidentes, ven de otra manera que puede ser nublada, desenfocada, distorsionada, de campo no completo, con deslumbramientos, por ejemplo. Y que en unas situaciones pueden tener un resto visual funcional y, en otros momentos, no pueden utilizarlo de modo eficaz.
  • A fecha  de  hoy,  al  proyecto  de  AVE  están  adheridas  10 entidades, tanto de ámbito nacional como autonómico.  Son:
  • ANIRIDIA ESPAÑA.
  • MIOPÍA AMIRES.
  • ES RETINA
  • DISCAPACITADOS VISUALES DE CATALUÑA. B1 B2 B3.
  • RETINA
  • DISCAPACITADOS VISUALES DE ÁLAVA.
  • DISCAPACITADOS VISUALES DE GALICIA. B1 B2
  • RETINOSIS PIGMENTARIA DE GUIPÚZCOA.
  • NEUROPATÍA ÓPTICA DE LEBER.
  • AFECTADOS Y FAMILIARES DE GLAUCOMA.

Registro de Pacientes con Enfermedades Raras Oftalmológicas – Empoderamiento

 

Dr. D. Manuel Posadas de la Paz

 

Director del Instituto de Investigación en Enfermedades Raras (IIER)

Durante muchos años la información procedente de los registros ha estado limitada a las acciones promovidas desde la perspectiva de la salud pública y con objetivos dirigidos a la vigilancia epidemiológica. En paralelo, el mundo clínico generaba bases de datos de series de casos, generalmente de origen hospitalario, orientadas al seguimiento de variables clínicas de sus pacientes o de varios grupos a través de redes de colaboración. Estos desarrollos presentaban claros sesgos que impedían sacar conclusiones adecuadas y en la mayoría de los casos, esta información se perdía por la falta de sostenibilidad de los profesionales que tuvieron esta iniciativa.

Desde hace años, estas series de casos han mejorado de manera ostensible de la mano del concepto metodológico conocido como Registros de Pacientes orientados a Resultados en Salud, aunque también son conocidos por su nombre más breve: Registros de pacientes. Corregir los sesgos que impedían sacar conclusiones, mejorar la sostenibilidad a lo largo de los años, garantizar un adecuado seguimiento sin pérdidas de la información evolutiva, incluyendo casos con todo el espectro de la enfermedad y no solo enfermos más graves y garantizando la interoperabilidad para poder ampliar la información a través de otros registros utilizando tecnología basada en ontologías en lugar del sistema clásico de estandarizar variables. Este método basado en los denominados FIAR Principles, de sus siglas en inglés para los términos Findable; Interoperable; Accesible and Reusable. La información de los registros de pacientes han sido ampliamente comentadas y orientadas a través de proyectos europeos como EPIRARE http://www.epirare. eu/ y RD-CONNECT https://rd-connect.eu/. Criterios  de calidad    y recomendaciones acerca de cómo debería ser su construcción y mantenimiento, junto a la conexión con biobancos y datos OMICs son la clave actual de estos registros.

El Instituto de Investigación de Enfermedades Raras cuenta con este dispositivo preparado, dado su responsabilidad en la coordinación de EUROBIOBANK, su mantenimiento  del  Biobanco  Nacional de Enfermedades Raras (http://bioner.isciii.es/) , su relación con   la plataforma de datos ómicos de RD-CONNECT y su registro     de pacientes de enfermedades raras. El Registro de Pacientes de Enfermedades Raras https://registroraras.isciii.es es una plataforma de ámbito estatal que permite la interoperabilidad con investigadores de todo el mundo, está abierto a clínicos e investigadores de dichas enfermedades y empodera al paciente haciendo real el concepto de medicina centrada en el paciente. Dicho concepto es ampliamente usado en el sistema nacional de salud pero poco usado. La medicina centrada en el paciente empodera a los afectados y a sus familias para compartir la toma de decisiones sobre su salud en colaboración con los médicos. Los dueños de los datos son los pacientes y la cesión de estos datos y de la toma de decisiones opera desde el empoderamiento y no desde la simple firma de un consentimiento informado, documento ampliamente usado pero muy mal usado.

 

 

La Progresión de la Enfermedad de Stargardt como una enfermedad determinada por la Auto fluorescencia de Fondo durante un periodo mayor de 12 meses

 

La Progresión de la Enfermedad de Stargardt como una enfermedad determinada por la Autofluoresciencia de Fondo durante un periodo mayor de 12 meses

Informe ProgStar No. 11

Rupert W. Strauss, MD; Xiangrong Kong, PhD; Alexander Ho, BSE; Anamika Jha, MBS; Sheila West, PhD; Michael Ip, MD; Paul S. Bernstein, MD, PhD; David G. Birch, PhD; Artur V. Cideciyan, PhD; Michel Michaelides, MD; José-Alain Sahel, MD; Janet S. Sunness, MD; Elias I. Traboulsi, MD, MeEd; Eberhart Zrenner, MD; Sean Pitetta, BS; Dennis Jenkins, MPH; Amir Hossein Hariri, MD; SriniVas Sadda, MD; Hendrik P. N. Scholl, MD, MA; para el grupo de estudio ProgStar

IMPORTANCIA:

De vital importancia resultan las medidas tomadas en vistas a resultados sensibles para con la progresión de la enfermedad para ensayos del tratamiento de la enfermedad de Stargardt.

OBJECTIVO:

A fin de estimar la tasa de progresión de lesiones atrófica en la Historia Natural de la progresión de la Atrofia Secundaria hacia el estudio de la enfermedad Stargardt (ProgStar) durante un periodo mayor de 12 meses.

DISEÑO, ENTORNO, Y PARTICIPANTES:

La concerniente perspectiva del estudio colectivo multicéntricos fue llevada a cabo en una selección internacional de los hospitales de remisión terciaria desde el 21 octubre del 2013, hasta el 15 de febrero del 2017. A los pacientes afectados por la enfermedad Stargardt, en la edad de 6 años y superior a la línea base, alojando a su vez a todas las variantes causantes del gen ABCA4 se les hizo un llamamiento en 9 centros en los Estados Unidos, Reino Unido y la Europa Continental. Los análisis de datos se llevaron a cabo entre Noviembre del 2016 y Enero del 2017.

EXPOSICIONES:

Se destacaron y cuantificaron las imágenes de Auto fluorescencia obtenidas por medio de un protocolo se enviaron a centro de lecturas centralizado, y áreas de auto fluorescencia disminuida de manera total, de manera cuestionable (relativa), disminuida, y el área total combinada de auto fluorescencia disminuida. En cuanto a las tasas de progresión, estos se estimaron a partir de modelos lineares mixtos con tiempo a modo independiente variable.

RESULTADOS PRINCIPALES Y MEDIDAS:

 La tasa anual de progresión, aplicando el crecimiento de las lesiones atróficas medidas por imágenes de auto fluorescencia.

RESULTADOS:

Se realizó un llamamiento a un total de 259 participantes de un estudio (488 ojos; 230 individuos [88.8%] fueron examinados) (edad [SD] media durante la primera visita, 33.3 [15.1] años; 118[54.4%] población femenina). Se disponía de imágenes Graduables para evaluar a 480 ojos en la línea base y 454 ojos después de 12 meses. En la citada línea base, la auto fluorescencia disminuida de manera definitiva se hallaba presente en 306 ojos, y el tamaño de lesión media (SD) constaba en 3.93 (4.37) mm2. El área media total de auto fluorescencia en la línea de base constó en 4.07 (4.04) mm2. La progresión estimada de auto fluorescencia disminuida constaba en 0.76 (95% CI, 0.54-0.97) mm2 por año (P < .001), y el área total tanto de auto fluorescencia disminuida de manera cuestionable y definitiva en 0.64 (95% CI, 0.50-0.78) mm2 por año (P < .001). Ambas tasas de progresión dependen del tamaño inicial de la lesión.

CONCLUSIONES Y RELEVANCIA:

En la Enfermedad de Stargardt, la toma de imágenes de auto fluorescencia valdría como una herramienta de monitorización mas auto fluorescencia disminuida de manera definitiva, y el área total a modo de medidas de resultado para ensayos clínicos intervenidos cuyo objetivo se basa en ralentizar la progresión de la enfermedad. Los ratios de progresión dependen principalmente en el tamaño inicial de la lesión.

 

JAMA Oftalmología. 2019;137(10):1134-1145. doi:10.1001/jamaophthalmol.2019.2885

Publicado en Internet el 1 de Agosto del 2019.

1134 (Reimpreso) jamaophthalmology.com

© 2019 American Medical Association. All rights reserved.

 

La Distrofia Autosomática recesiva de la Stargardt (STGD1; OMIM: 248200) atribuible a variantes causantes de enfermedad en el gen ABCA4 es la forma más común de la degeneración macular juvenil. Pese a no haber terapias probadas disponibles, existen posibles enfoques con disponibilidad al tratamiento que incluyen farmacoterapia, terapia de extensibilidad del gen y terapia de la raíz de la célula, todos ellos hallándose en fase inicial del desarrollo clínico. Sin embargo, la historia natural de la STGD1 permanece pobremente definida, y delicada, confiable, y las medidas resultantes con relevancia clínica se requieren para los ensayos clínicos. Partiendo de este punto, los estudios de la Historia Natural retrospectiva y prospectiva multi céntrica de la progresión de la Atrofia Secundaria a la enfermedad de Stargardt (ProgStar) se fueron difundidos con la finalidad de caracterizar la historia natural de la enfermedad. En ambos estudios, la medida del resultado primerizo consiste en el ratio anual de la progresión de la STGD1 tal y como viene reflejado por el crecimiento o desarrollo de lesiones atróficas medidas en función a su auto fluorescencia (AF).

Esta medida de resultado tiene precedentes en ensayos clínicos y de historia natural en la atrofia geográfica secundaria a la degeneración macular de la edad (DME), concretamente conforme a que ciertas agencias regulatorias han aceptado el crecimiento de la atrofia como medida de un resultado primerizo. Mientras que los datos en la incidencia de lesiones atróficas y ratios de crecimiento de las citadas en estudio retrospectivo se reportaron con anterioridad A continuación les presentamos los datos derivados de las imágenes AF por un periodo superior a 12 meses del colectivo con la perspectiva de la ProgStar.

Métodos:

El estudio de perspectiva ProgStar se trata de un estudio multi centro orientado al colectivo, observacional, llevado a cabo en 9 centros en los Estados Unidos, Reino Unido, y la Europa Continental. El estudio contiene un diseño con criterios de inclusión y exclusión fue descrito a detalle con anterioridad, y por lo tanto nos centramos en puntos clave relevantes al análisis de imágenes AF. Aquellos pacientes electos habían de presentar un mínimo de 2 variantes patógenas en el gen ABCA4; No obstante, cabía la opción de convocar a los pacientes que presentaran una variante, en tanto que presentasen un fenotipo clínico relativo al STGD1. La edad mínima también constaba entre criterios de mayor inclusión en las primeras visitas de edades de seis años o superiores, voluntad de someterse a pruebas cada seis meses por un periodo de 2 años, y la disponibilidad de someterse y realizar todas las pruebas. Los pacientes debían tener una lesión definida con nitidez de medidas de lesión de atrofia de al menos 300 μm y menos de 5 de áreas de disco promedio (igual a 12mm2). El principal criterio de exclusión era la participación anterior o actual dentro de cualquier estudio interventivo para tratar la STGD1. La agenda consistía en una visita en la línea base y 4 visitas de seguimiento planificadas cada 6 meses (con una “ventana” cada visita de ±5 semanas). Los datos relevantes de pacientes, inclusive edad de convocatoria, sexo, raza, historial de tabaco, y suplemento de la vitamina A se recolectaron (por separado o en multivitaminas) en los registros. De manera adicional, los electro retinogramas de campo completo (ERG) obtenidos de acuerdo a la Sociedad Internacional de Electrofisiología de estándares de la Visión, se registraron a continuación una sola vez en la visita de base, o bien se presentaron resultados en caso de que las pruebas se realizaran en la visita básica o durante seguimiento. Se evaluaron los electrocardiogramas de la mano de investigadores locales principales en comparación con el colectivo localmente sano que estaba establecido en cada uno de los centros de participación. Las respuestas escotópicas y/o fotópicas se graduaron a modo de anómalas cada vez que se redujeran las amplitudes o se retrasaran los tiempos implícitos.

 

El análisis citado aplicó los datos del estudio prospectivo ProgStar:

(ClinicalTrials.gov identifier: NCT01977846), que se aprobó por el organismo de revisión de la Western Insitutional, equipo de revisión de la Western Institutional, equipos institucionales locales, y la Oficina de Protección de las Investigaciones en Humanos de la Comandancia de Investigaciones Médicas Militares y Material de Equipamiento del Ejército de los Estados Unidos. Se pudo obtener un consenso mediante informe escrito a partir de cada participante, o bien su representante previamente al llamamiento al estudio.

 

Adquisición de Imágenes:

El protocolo de toma de imágenes AF en el estudio prospectivo ProgStar resultó efectuada a partir de una lista de consideraciones. Con la finalidad de prevenir potenciales efectos de confusión sobre la progresión de la enfermedad imágenes en serie en este estudio longitudinal, el conjunto de imágenes de longitud de onda y auto fluorescencia de iluminación reducida, creado a partir de una reducción de potencia laser, y tal y como propusieron Cideciyan et al, se implantó en el diseño del estudio. El protocolo de adquisición detallada se había publicado con anterioridad. El uso de este enfoque comparado con imágenes AF con respecto a resultados de graduación se evaluó en un estudio piloto; De este mismo se revelaron resultados comparables.

 

La Graduación de Lesiones Atróficas sobre la Auto Fluorescencia de Fondo:

Se emplearon los protocolos de graduación aplicados en estudios de retrospectiva ProgStar tal como se había descrito anteriormente en la Graduación de imágenes AF. Los detalles adicionales se encuentran disponibles en los Métodos Electrónicos 1 del suplemento.

 

Parámetros Cualitativos y Cuantitativos:

Los parámetros Cualitativos (como se había publicado previamente) heterogeneidad de contexto inclusive, la presencia de manchas, AF aumentado en el filo de la lesión, mas el número de lesiones en auto fluorescencia totalmente disminuida (AFTD). Se cuenta con una herramienta semiautomática de Software (RegionFinder [Ingeniería -tecnologías- Heidelberg Engineering]) que se utilizó para graduar cuantitativamente las lesiones atróficas sobre imágenes AF, y 2 tipos distintos de auto fluorescencia disminuida (AFD) a cuantificar:

Por un lado, el nivel de oscuridad “opacidad” de un área AFD, se hizo de manera cuantitativa, bien como definitivo, o bien cuestionable, basándonos en su apariencia comparada con los vasos sanguíneos o la cabeza del nervio óptico (punto de referencia para el nivel 100% de opacidad) y el antecedente –contexto- retinal observado en la periferia como el punto de referencia opuesto (0% de negrura; Figura 1). El término de auto fluorescencia totalmente disminuida se definió para áreas en las cuáles el nivel de oscuridad constaba de al menos un 90% en referencia a la cabeza del nervio óptico, mientras regiones con niveles entre un 50% y un 90% de oscuridad se declararon AF cuestionablemente disminuidas (QDAF; Figura 1).

 

Puntos Clave:

La pregunta: Cuál es la tasa de crecimiento de las lesiones atróficas en pacientes que poseyeran la Enfermedad de Stargardt?

Hallazgos en el estudio del colectivo, la progresión media de las lesiones de auto fluorescencia  totalmente disminuida constaba en 0.76 mm2 por año, y la progresión media del área de fondo total de auto fluorescencia disminuida en 0.64 mm2 por año. Los ratios de progresión dependían del tamaño inicial de la lesión.

Significado: La tasa de crecimiento de lesiones atróficas como definidas por auto fluorescencia de fondo pueden resultar en una medida adecuada de ensayos de tratamiento para pacientes con la Enfermedad de Stargardt.

 

Métodos Estadísticos:

Los métodos estadísticos proporcionados de entre los Métodos Electrónicos 2 en el Suplemento. Se emplearon modelos lineares con ecuaciones generalizadas de estimaciones a para estimular las asociaciones de áreas de lesión de la línea de base AFD con características participativas. De manera longitudinal, los modelos lineares, con el paso del tiempo mezclados, como la variable independiente fueron utilizados para estimar el cambio anual asignado a cada uno de los resultados.  Los modelos comprenden también efectos aleatorios para la intercepción y la curva de tiempo, la cual tiene en cuenta a las correlaciones potenciales entre ojos y repetidas mediciones del mismo ojo. El ratio del área de lesión con cambios asociados a cada una de las variantes se estimó por vez primera en un análisis univariado. En cuanto al análisis más elaborados mediante a inclusiones de variables que se asociaron significativamente con el ratio de cambio de área con valores P por debajo de. 10 en análisis univariados.

 

La inspección exploratoria del crecimiento de la lesión con el paso del tiempo demostró una fuerte dependencia del tamaño de lesión en la primera visita en el colectivo de estudio retrospectivo de la ProgStar. Tanto para el área de lesión DDAF y la DAF total, se realizaron análisis estratificados por tamaño de la lesión en su visita primeriza para ojos con mínimas lesiones (ie, ≤1.90 mm2), ojos con lesiones intermedias (>1.9-5.0 mm2), y ojos con lesiones grandes (>5.0 mm2). Se llevaron a cabo los análisis en su número total mediante el empleo de la versión SAS 9.3 (Instituto SAS), y se dio parte de los valores P para pruebas de doble cara,  con los que tenían menos del .05 considerados significativos.

 

Resultados:

Un total de 489 ojos de 259 participantes (incluyendo a 230 individuos [88.8%] examinados en ambos ojos) fueron convocados para el estudio ProgStar prospectivo entre el 21 de octubre del 2013, y el 30 de enero del 2015. La edad media (SD) de estos durante su visita primeriza constaba en 33.3 (15.1) años; 118 (54.4%) eran del sexo femenino. La Tabla Electrónica en suplemento resume los rasgos del paciente más los datos demográficos en la visita de base.

Las imágenes de Auto Fluorescencia AF se graduaron dispuestas para 480 ojos en la visita de base. (Una imagen no se hallaba disponible para 1 ojo, 5 ojos con imágenes no graduadas, y 1 imagen AF para otro ojo se capturó sin seguir el protocolo de estudio.) De entre todos estos, las imágenes AF se graduaron para 447 ojos durante la visita de 6 meses (después de excluir a 3 imágenes no graduadas) y 455 ojos (después de excluir 4 imágenes no graduadas) en la visita de 12 meses.

Características de los Ojos con DDAF

En la visita de base, una lesión DDAF se hallaba presente en 306 ojos

(62.3%), con un área (SD) media de 3.93 (4.37) mm2. Había manchas presentes en 285 ojos y ausentes en 13 ojos. Ninguna diferencia se detectó en el tamaño medio de la lesión entre los grupos. El tamaño medio de lesión tampoco difirió entre los ojos con lesiones unifocales o multifocales. (En ojos con lesiones multifocales, semejante tamaño de lesión suponía la suma de todas las DDAF.) Los ojos con manchas presentes fuera de las arcadas  tenían lesiones significativamente más grandes en la línea de base (ausente, 2.65 [95% CI, 1.91-3.40] mm2; presente, 4.81 [95% CI, 3.89-5.73] mm2; P < .001), como así hacían los ojos con trasfondo heterogéneo (homogéneo, 2.58 [95% CI, 1.87-3.29]mm2; heterogéneo, 4.97 [95% CI, 4.03-5.92] mm2; P < .001;Tabla 1). Otras características de base con respecto a las respuestas ERG (normal, 3.07 [95% CI, 2.40-3.74] mm2; a normal, 4.75 [95% CI, 3.58-5.92] mm2; P = .02) y diferencias no significativas en lesiones DDAF de contigüidad, historias del tabaco, y uso del suplemento de la vitamina A dirigido a tales ojos se resumirán en la Tabla 1.

 

Características de ojos con cualquier lesión:

El área de tamaño medio (SD) de las lesiones QDAF constaba en 4.07 (4.04) mm2. Había manchas presentes en 424 ojos (88.3%) y ausentes en 39 ojos (8.1%), y ojos con manchas presentes tenían lesiones más grandes los propios ojos sin manchas (ausentes, 3.24 [95% CI, 2.37-4.10] mm2; presente, 4.37 [95% CI, 3.84-4.90] mm2; P = .02); ojos con manchas más allá de las arcadas con lesiones del mismo modo más grandes que los ojos sin manchas (ausentes, 2.81 [95% CI, 2.32-3.29]mm2; presentes, 5.81 [95% CI, 4.99-6.64] mm2; P < .001; Tabla 1). Después se resumen características adicionales en la línea de base en ojos con cualquier tipo de lesión del DAF en la Tabla 1.

 

Tasas de Progresión de la Lesión:

En ojos con DDAF presente en la línea base, la tasa del crecimiento DDAF era de 0.76 (95% CI, 0.54-0.97) mm2 por año (P < .001).No obstante, las tasas de crecimiento dependían del tamaño inicial de la lesión (Figure 2): El ratio de crecimiento estimado en ojos con lesiones de tamaño pequeñas (≤1.90 mm2) era de 0.40 (95% CI, 0.16-0.64) mm2 por año; constaba en 0.72 (95% CI, 0.44-0.99) mm2 por año en un tamaño intermedio de lesiones DDAF (>1.90-5 mm2) y 1.41 (95% CI,1.10-1.73) mm2 por año en lesiones grandes (>5.0 mm2; Tabla 2). La diferencia estimada en el ratio de crecimiento DDAF fue de 0.31(95% CI, −0.05 a 0.68) mm2 por año (P = .09) entre ojos con lesiones más pequeñas y aquellas con lesiones DDAF de tamaño intermedio, y 1.01 (95% CI, 0.62-1.40) mm2 por año (P < .001) entre ojos con lesiones grandes y pequeñas.

El ratio de crecimiento del tamaño total de la lesión DAF era de 0.64 (95% CI, 0.50-0.78) mm2 al año. Sin embargo, ello variaba de manera significativa con el tamaño de la lesión inicial (Figura 3): para lesiones pequeñas, el ratio constaba en 0.29 (95% CI, 0.10-0.48) mm2 al año; para lesiones de tamaño intermedio, este ratio era de 0.61 (95% CI, 0.43-0.80) mm2 al año; y para lesiones grandes, el ratio daba 1.17 (95% CI, 0.94-1.39) mm2 al año (Tabla 2).

Las tasas de crecimiento DDAF y DAF totales se estimaron para subgrupos diferentes. No se dieron diferencias significativas en la tasa de progresión estimada que se basaba en rasgos demográficos, con la edad de base inclusive, la edad en el arranque de síntomas, la duración de la enfermedad en la línea de base, estado del tabaco, o suplemento de vitamina A (Tabla 2). Tampoco se dieron diferencias significativas entre subgrupos con respuestas ERG de campo completo normales vs anormales (Tabla 2). Sin embargo, los ratios de los crecimientos DDAF y DAF totales se mostraron de manera significativa más rápidos en aquellos ojos con manchas más allá de las arcadas (DDAF, 0.47 [95% CI, 0.04-0.91] mm2 /y; P = .03; total DAF, 0.49 [95% CI, 0.21-0.78] mm2 /y; P < .001) y ojos con historiales heterogéneos en la línea base en comparación con los ojos con historiales homogéneos (DDAF, 0.56 [95% CI, 0.13-0.99] mm2/y; P = .01; DAF, 0.53 [95% CI, 0.11-0.94] mm2 /y; P = .01). En ojos con lesiones DDAF multifocales (Ya sea aisladamente o en combinación con QDAF) en la línea de base, aquellas con lesiones multifocales presentaban ratios de crecimiento más rápidos en comparación con ojos que tuvieran una lesión DDAF unifocal (aisladamente: DDAF unifocal, 0.60 [95% CI,0.36-0.84] mm2 /y; DDAF unifocal, 1.26 [95% CI, 0.82-1.69]mm2/y; P = .01; en combinación con QDAF: DAF unifocal, 0.64[95% CI, 0.41-0.88] mm2; DAF multifocal, 1.28 [95% CI, 0.86-1.70] mm2; P = .01; Tabla 2).

Después de aplicar modelos multi variados y de hacer ajustes para el tamaño de lesión inicial, la diferencia en tasas de crecimiento se dejaron de presentar significativas entre ojos para manchas bien ausentes, o bien presentes fuera de las arcadas (diferencias estimadas en el ratio de progresión: DDAF,0.09 [95% CI, −0.36 a 0.55; P = .69]; DAF, 0.12 [95% CI, −0.26 a 0.50]; P = .62) y entre ojos tanto de historial homogéneo y heterogéneo (diferencias estimadas en la progresión: DDAF, 0.17 [95% CI, −0.28 a 0.63];P =.46; DAF, 0.19[95% CI, −0.20 a 0.59]; P = .95). La diferencia en cuanto a tasas crecimientos de DDAF se mantenían significativos ojos con una lesión unifocal de DDAF vs ojos con lesiones multifocales de DDAF (diferencia estimada en ratio: DDAF, 0.61 [95% CI, 0.23-0.98]; P = .001) mm2 /y; DAF, 0.54 [95% CI, 0.12-0.96]mm2/y; P = .01).

 

Incidencia de la lesión DDAF desde la línea de base hasta la visita de 12 meses:

Había 174 ojos sin lesión alguna de DDAF en la línea de base, de las cuáles 161 (de 163) ojos tenían imágenes graduables en el mes 12. En el mes 12, 43 de los 161 ojos (26.7%) tenían una nueva lesión DDAF observada, con un tamaño de lesión (SD) medio de 1.02 (1.70) mm2

 

 

Incidencia de la lesión DDAF desde la línea de base hasta la visita de 12 meses:

Se hallaron 174 ojos sin DDAF alguna en la línea de base, de las cuáles 161 (de 163) ojos presentaban imágenes graduables en el mes 12. En el mes 12, 43 de los 161 ojos (26.7%) presentaban una lesión DDAF nueva observada, con un tamaño de lesión (SD) medio de 1.02 (1.70) mm2 de medidas del resultado: Específicamente, la tasa del crecimiento prospectiva, tal y como se determinó por AF. Habida cuenta de que de que el crecimiento de la lesión también se caracteriza por la pérdida de foto receptores, se estima que, se trataría de un fin sustitutivo para la pérdida de la visión. La estimación de las tasas de crecimiento en el STGD1que utilizaba de auto fluorescencia se propuso por vez primera por Chen et al, los cuáles observaron un ratio medio (SD) 0.94 (0.87) mm2 por año, y por consiguiente, en informes múltiples originados en centros esporádicos (muy puntuales) que sugerían un amplio rango de crecimiento, desde 0.45 mm2 por año (en 67 pacientes [rango, 0.06-4.37 mm2/y para subgrupos diferentes]) a 1.58 mm2por año (rango, 0.13-5.27 mm2/y). Como nota, todos estos estudios se limitaron a evaluar las lesiones correspondientes a las lesiones DDAF. La graduación de protocolos de la ProgStar incluía mismamente la graduación de las QDAF adicionalmente a las lesiones DDAF, concretamente por causa de que estas representan potenciales estadios tempranos de enfermedad y todavía cabe una posibilidad rescate por medio de una terapia del aumento del gen, o bien por farmacoterapia, por ejemplo.

De manera adicional, una longitud de onda corta, auto fluorescencia de iluminación reducida se aplico en un contexto de multicentros por vez primera. La acumulación de la retinetanolamina de retinilideno-N y la lipofuscina se estiman cito tóxicos, ocasionando una disfunción y muerte celular del pigmento celular epitelial retinal (PRE) y de los foto receptores. De entre los mecanismos consta la medicación vía inducción mediante el daño la luz azul a las células PRE por medio del daño foto oxidatorio, y una tasa aumentada de acumulación  de lipofuscina y/o su toxicidad pudieran provocarse por causa de intensidad alta y excitación por luz de longitud de onda corta empleada en imágenes de Auto Fluorescencia convencional. Una estimulación inclusiva reciente de la acentuación foto oxidatoria en el PRE en vivo dio a entender que los gránulos de lipofuscina presentan una cantidad tres veces más elevada de reposición y toma de oxígeno y de absorción de luz en pacientes con STGD1 que en individuos con un control ya contado, estando el PRE situado en un aumento de riesgo dado de acentuación foto oxidatoria, la cuál es ampliada por exposición durante la auto fluorescencia de imágenes de onda corta. Más aún, el equipamiento de toma de imágenes oftalmológicas opera de manera segura por debajo de umbrales retinales de daño luminoso; sin embargo, los susodichos umbrales se basan principalmente en retinas no afectadas, mientras que las retinas enfermas sí pueden presentar umbrales de luz menores.

 

Uno de los hallazgos clave del análisis de los registros médicos retrospectivos de una revisión practicada en 215 pacientes consistía en que los ratios de crecimiento dependían fuertemente en el tamaño inicial de la lesión y tenía en cuenta un tamaño inicial en el que el momento de reportar ratios de progresión (en mm2 por año) fuera importante. Tal y como se había reportado con anterioridad, 145 de los 259 pacientes convocados en este estudio prospectivo ya había sido seguido de manera retrospectiva. A partir de este punto, el tamaño medio (SD) de lesión en una línea base en el estudio retrospectivo (DDAF, 2.2 [2.7] mm2; DAF,2.6 [2.8]mm2) resultaba de un menor tamaño que en el estudio prospectivo (DDAF, 3.92 [4.38] mm2; DAF, 4.09 [4.04] mm2). Podría ser esta la razón por la cual la progresión media estimada  (DDAF, 0.67 [95% CI,0.44-0.90] mm2 /y; DAF, 0.62 [95% CI, 0.47-0.76] mm2/ año) resultase mayor en la perspectiva que en el estudio retrospectivo (DDAF, 0.51 [95% CI, 0.42-0.61] mm2/y; DAF, 0.35 [95% CI,0.28-0.43]mm2/ año). Una explicación posible podría ser que una lesión inicial más grande tendría una superficie más grande de área de cara a un mayor crecimiento y de tal modo tuviera una tasa mayor de crecimiento.

Estudios previos en centros esporádicos reportaron un progreso más lento de tasas para ojos con un trasfondo homogéneo, aunque no se hubieran estratificado de cara al tamaño inicial de lesión. Un informe en la progresión de atrofia geográfica secundaria al AMD demostró cómo el cambio medio en el tamaño de lesión desde la línea de base hasta el mes 12 resultó significativamente más grande en aquellos pacientes que tuvieran ojos con puntos de atrofia multi focal en comparación con aquellos con puntos uni focales, a tono con los mismos resultados de pacientes con STGD1. Pueden hallarse caminos compartidos de ambas enfermedades, tales como la acentuación foto oxidativa ocasionada por acumulación PRE bisretinoide y potenciales nexos con el factor de exposición a la luz tanto en STGD1 y DME. Sin embargo, STGD1 y AMD difieren entre ellas en términos de progresión de la atrofia, aspecto que se ha descubierto recientemente más rápido de manera significativa en DME en comparación con el STGD1 de arranque tardío (ie, casos donde los pacientes se hallan en edades de un mínimo de 45 años en el arranque auto reportado del síntoma).

Un estudio previo incluía evaluaciones electrofisiológicas y sugería una progresión más rápida en pacientes con ERGs anormales en la línea de base; Sin embargo, el colectivo del estudio era muy pequeño y en este mismo no se incluía confirmación alguna de genotipo. No pudimos detectar diferencia significativa alguna en ratios de progresión entre ojos con respuestas normales y anormales en un ERG de campo completo, aunque se diera una diferencia significativa en el tamaño de lesión en la línea de base; No obstante, había una progresión numéricamente más elevada pero no significativamente más rápida de ratios en ojos con ERGs anormales. Una explicación posible para esta diferencia con respecto al trabajo anterior se trata de un posible sesgo en el seno de la ProgStar, en base a sus criterios de inclusión: Para poder rastrear el crecimiento de la lesión por Auto Fluorescencia, el tamaño de lesión máximo se establecía menor a 12 mm2, lo que de manera inevitable condujo a la exclusión de ojos con tipos más severos de STGD1 tanto a nivel genotípico y fenotípico. No se analizaron ni genotipos ni ratios de progresión en parte debido a que el gen ABCA4 se trata de un gen grande, complejo con aproximadamente 1000 variantes causantes de enfermedad reportadas a día de hoy. Estudios futuros parecen puestos en aviso en función a una correlación genotipo-fenotipo en ratios de progresión. El uso de la vitamina A posee efectos potenciales determinantes sobre pacientes con mutaciones ABCA4 causantes de enfermedad, al menos en base a resultados que derivan de la investigación en animales. Sin embargo, 37 of

250 pacientes (14.3%) tomaron la vitamina A sumada a su nutrición habitual en la línea base; esto resultó sorprendente, habida cuenta de que todos los investigadores del estudio avisaron a los pacientes que no ingiriesen ningún suplemento de vitamina A. A pesar de que no  pudiésemos vislumbrar tendencia alguna hacia un ratio de progresión más rápido en lesiones DDAF,  ello no resultó significativo por un periodo mayor a 12 meses.

 

Limitaciones:

Una limitación se trata del registro de toda ingesta de la vitamina A debido a una nutrición general diaria que documentase la ingesta citada al completo se hallara más allá de los límites de este estudio de historia natural. Este mismo podría resultar de relevancia de cara a ensayos de tratamientos venideros para compuestos que interactuasen con el metabolismo de vitamina A.

El fumar ha estado asociado con una miríada de efectos oculares negativos. Recientemente, cambios foveales inducidos por la nicotina subclínica por causa de la carencia de toxicidad foveal clínicamente palpable en personas jóvenes sanas que fumaba. Dentro del limitado número de individuos que o bien en un principio o bien actualmente fuman dentro de este colectivo, no detectamos diferencia significativa alguna en cuanto a tasa de crecimiento, al menos por un periodo superior a 12 meses. Estudios futuros podrían explorar potencialmente los resultados detrimentales de una injerencia de tabaco mayor.

Una diferencia que resulta fundamental entre el estudio retrospectivo y el prospectivo se explicó en el periodo medio de observación. En tanto, durante el estudio en retrospectiva, constaba en 3.9 (1.6) años (rango, 0.7-12.1 años), reportamos en este punto un periodo de seguimiento de 12 meses. Sin embargo, 43 de 161 ojos (26.7%) sin lesión alguna en la línea de base desarrolló al menos una lesión DDAF sobre los dichos 12meses.

En el estudio retrospectivo, el tiempo medio para desarrollar lesiones DDAF era de 4.9 (95% CI,4.3-5.6) años, y por 3.0 años, un 24% había desarrollado dicha lesión. Este diferencial de incidencia de las DDAF es factible atribuirlo al periodo observatorio diferente y la diferencia en criterios de inclusión. El informe citado proporcionaría datos de cambios estructurales en un periodo superior a un año, y no podemos determinar en esta ocasión si los cambios estructurales se correlacionan con los cambios funcionales, tales como la agudeza visual óptimamente corregida y una sensibilidad derivada de la luz retinal microperimétrica. Para más detalles, el resultado de las variantes genéticas en la progresión de la enfermedad será explorado por un periodo superior a dos años.

 

Conclusiones:

En conclusión, la AF se trata de una herramienta adecuada para el rastreo de la progresión de la enfermedad en la STGD1, concretamente de las lesiones DDAF. Se puede emplear en ensayos de intervención cuyo fin es ralentizar la citada progresión.

 

Determinar una medida para el resultado más óptimo de cara a un ensayo clínico aleatorio de la enfermedad Stargardt resulta complicado. La visión, el resultado oftalmológico más comúnmente utilizado, no se correlaciona bien con la extensión de la atrofia, cambia en una medida muy baja por un periodo superior a un año o dos, y, consecuentemente, carece de sensibilidad.

La finalidad de la Historia natural de la Progresión de la atrofia Secundaria a la Enfermedad de Stargardt (ProgStar) en consorcio consiste en la identificación de una medida más fidedigna a utilizarse en un ensayo terapéutico de la enfermedad de Stargardt. En el informe presente (ProgStar No. 11) de Strauss et al, los investigadores persiguen concretamente caracterizar y delinear la historia natural y progresión de la atrofia en la enfermedad Stargardt. Importante dato supone, que la Administración de alimentos y medicamentos ha declarado a la progresión de la atrofia como una medida primaria adecuada para ensayos clínicos aleatorios.

Utilizando la atrofia a modo de resultado para un ensayo aleatorio clínico, resulta, no obstante, algo no exacto. En el informe presente ProgStar, pese a su carácter de trabajo cuidadoso y meticuloso, Strauss et al2 identifican de manera específica un tamaño de lesión y multifocalidad como dos parámetros vitales (clave) que predicen la progresión de la atrofia. Las implicaciones de tales hallazgos están matizadas.

En primer lugar, el área de atrofia progresa de manera exponencial. En otras palabras, el área de una lesión más grande aumenta en un ratio exponencial en comparación con el de una lesión más pequeña, ya que el área de un círculo depende del cuadrado de su radio. Por causa de esta razón, la transformación de una raíz cuadrada se ha sugerido explicara este efecto. Sin la susodicha transformación, la progresión más rápida de lesiones mayores puede resultar un producto de su tamaño más grande. Mediante el empleo de la transformación de raíz cuadrada en lesiones atróficas, se puede reducir la dependencia de ratios de progresión sobre el área de lesión de línea de base área. Adicionalmente, también es posible ajustar el análisis en el tamaño de la línea de base. Usando bien la técnica o ambas erradicaría el imperativo de estratificar sobre esta variable.

En segundo lugar, no todas las lesiones atróficas son circulares. La transformación de la raíz cuadrada asume lesiones atróficas circulares. En referencia a las lesiones no-circulares atróficas, estas podrían infundir un efecto de confusión potencial, ya que estas progresarán de manera más rápida que una lesión circular. El ratio de crecimiento de atrofia de atrofia no solamente significa un reflejo de tamaño sino que también un reflejo de morfología. Cuanto mayor sea el ratio de perímetro-área de una lesión, mayor su ratio de progresión.

En tercer lugar, como se muestra en el estudio de Strauss et al, las lesiones multifocales progresan más rápidamente que las unifocales, incluso con el mismo área ajustado. Las lesiones multifocales contienen perímetros incluso en la misma área de superficie, explicando esta observación de manera potencial y dando a entender que también es un producto/artefacto.  De nuevo, cuanto mayor sea el ratio entre perímetro-área, mayor el progreso en un ojo dado, al margen de si las lesiones son unifocales o multifocales. Casi el 25% de ojos con la atrofia hallado en la enfermedad Stargardt presentan lesiones multifocales, dando ello a entender que a la hora de diseñar un ensayo clínico aleatorio, no se puede sobreestimar este factor.

El índice de Circularidad Geográfica de la Atrofia se desarrolló como un modo de atentar dirigir y mitigar estos aspectos. El índice incorpora inteligentemente mayor información acerca del perímetro, dado que incluye de manera inherente una figura de la lesión, y focalidad hacia su cálculo. El índice se determina mediante la medición del perímetro total de la lesión(es), calculando por consiguiente el tamaño correspondiente para ese perímetro como si la lesión(es) fuera un círculo perfecto, y finalmente comparando el área de ese círculo con el área actual medida de atrofia. El índice correlaciona inversamente con la tasa de crecimiento. A más pequeño el índice, mayor la progresión de la lesión. Al asumir una tasa de progresión linear de atrofia a lo largo del perímetro del epitelio del pigmento retinal (alrededor del área de atrofia), el índice de Circularidad Geográfica de la Atrofia entabla el foco en el cuál habría de hallarse: en el filo de la lesión. De ahí, esparciendo la atrofia puede ser igual que un fuego salvaje en el sentido de que se habría de estar más preocupado con lo que todavía sigue candente. Centrándonos en el filo de la atrofia resulta coherente con la experiencia clínica. Las lesiones de atrofia consiste en más que áreas de hipo fluorescencia de tejidos muertos; también son perímetros hiperfluorescente de células dañadas o en proceso de muerte. De hecho, la tomografía de cohesión óptica de dominio espectral revela cómo los fotorreceptores se tornaban anómalos a lo largo del perímetro antes de que se desarrollara la atrofia y que existiera un hilo conductor de la disfunción del fotorreceptor previa a la pérdida del pigmento del epitelio. La incorporación de hallazgos de tomografía de cohesión óptica de dominio espectral en el colectivo ProgStar puede prestar una sensibilidad aumentada y un modelo de predicción optimizado para la progresión. La tomografía de cohesión óptica de dominio espectral podría ser utilizada para identificar signos más tempranos de atrofia, lo cuál podría ser suponer una “juntura” de intervención.

Hay implicaciones importantes extraídas del trabajo de Strauss et al sobre cómo un ensayo clínico podría diseñarse. Al tener en cuenta el perímetro de las lesiones atróficas en relación a su área, puede identificarse un rango de lesiones.

 

 

Autor/es: : Rupert W. Strauss, MD; Xiangrong Kong, PhD; Alexander Ho, BSE; Anamika Jha, MBS; Sheila West, PhD; Michael Ip, MD; Paul S. Bernstein, MD, PhD; David G. Birch, PhD; Artur V. Cideciyan, PhD; Michel Michaelides, MD; José-Alain Sahel, MD; Janet S. Sunness, MD; Elias I. Traboulsi, MD, MeEd; Eberhart Zrenner, MD; Sean Pitetta, BS; Dennis Jenkins, MPH; Amir Hossein Hariri, MD; SriniVas Sadda, MD; Hendrik P. N. Scholl, MD, MA

Traductor/a: ALBERTO VICENTE BENEDICTE

 

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