(traducción de Google)
Biólogos de la Universidad de Maguncia lograr la reparación y la lectura a través de mutaciones de terminación responsables de la enfermedad
Después de años de investigación básica, los científicos de la Universidad Johannes Gutenberg de Mainz (JGU) son cada vez más capaces de comprender los mecanismos que subyacen en el síndrome de Usher humano y se acercan cada vez más a la búsqueda de un enfoque de tratamiento exitoso. Los científicos del grupo de investigación del profesor Usher Dr. Uwe Wolfrum están evaluando dos estrategias diferentes. Estos implican o bien la reparación de genes mutados o la desactivación de los defectos genéticos utilizando agentes. Con base en los resultados obtenidos hasta la fecha, ambas opciones parecen prometedoras. El síndrome de Usher es un trastorno congénito que causa la pérdida del oído y la visión.
El síndrome de Usher es la forma más común de ceguera-sordera congénita en los seres humanos, que se produce en 1 de cada 6.000 de la población. Los que sufren de la enfermedad son drásticamente disminuidos en la vida cotidiana, ya que pierden el uso de los dos órganos de los sentidos más importantes, es decir, sus oídos y los ojos. En los casos más graves, los pacientes nacen sordos y comienzan a sufrir de deterioro de la visión en forma de degeneración de la retina en la pubertad que resultan en ceguera completa. Mientras que es posible compensar la pérdida de audición con audífonos y los implantes cocleares, ninguna terapia estaba disponible anteriormente para el componente oftálmico del trastorno. Científicos de la Universidad de Maguncia están llevando a cabo la investigación traslacional preclínica en un intento de encontrar una respuesta a este problema.
Las investigaciones realizadas por el equipo de la Dra. Kerstin Nagel-Wolfrum se centraron en la mutación sin sentido en el gen USH1C que había sido identificado como la causa de la forma más grave del síndrome de Usher en una familia alemana. La mutación sin sentido es una señal de parada generada por el ADN que causa la terminación prematura de la síntesis de la proteína harmonin, que está codificada por USH1C.
El equipo de investigación publicó sus hallazgos más recientes en materia de reparación de genes como un posible tratamiento del síndrome de Usher en la edición de junio de la revista Investigative oftalmológicos Oftalmología y Ciencias Visuales. Durante su investigación doctoral, la Dra. Nora Overlack logrado reparar el gen USH1C con la ayuda de tijeras molecular 'generado utilizando la denominada técnica de dedo de zinc-nucleasa. Uso de dedo de zinc-nucleasa, los científicos primero iniciaron una escisión de la secuencia de ADN de doble en el sitio de la mutación de la enfermedad de generación. Esta incisión quirúrgica en el nivel molecular fue reparada después por medio del mecanismo de la célula propia reparación en la forma de la recombinación homóloga y la introducción de una secuencia de ADN no mutado USH1C. La secuencia del gen mutado fue sustituida por lo tanto con la secuencia no mutada. La eficacia de la técnica de dedo de zinc-nucleasa con respecto a la reparación genética se demostró en un modelo de cultivo celular, tanto en el genoma y el nivel de proteína.
El equipo de investigación también ha publicado recientemente los resultados más recientes de la fármaco-genética enfoque para el tratamiento de pacientes con síndrome de Usher con mutaciones sin sentido en la revista EMBO Molecular Medicine. En este caso, el Dr. Tobias Goldman y los otros miembros del equipo en comparación diversas moléculas que pueden inducir la lectura a través de la señal de parada y por lo tanto proporcionar para la síntesis normal de proteínas. Además, se evaluó la biocompatibilidad de retina de las diversas moléculas. La investigación se centró en PTC124 (Ataluren ®) y aminoglucósidos "de diseño". Los aminoglucósidos son derivados de los antibióticos probados clínicamente y han sido modificados por el Profesor Dr. Timor Bassov del Technicon en Haifa / Israel para mejorar su capacidad de lectura a través de la mutación y reducir su toxicidad. Los investigadores Mainz ya había tenido éxito en el uso de uno de los aminoglucósidos diseño de primera generación a la lectura a través de las mutaciones sin sentido en el gen USH1C.
Ahora eran capaces de demostrar que PTC124 (Ataluren ®) y un aminoglucósido segunda generación (NB54) en particular podrían inducir la lectura a través de la señal de stop en el gen mutado USH1C. Esto significaba que la síntesis de proteínas continuado, de modo que el producto génico activo se sintetizó en la célula y cultivos de órganos. Los dos principios activos, el PTC124 y NB54, generalmente mejora la lectura a través eficacia y tolerabilidad mejorado exhibido en ratón y humanos cultivos de retina en comparación con los antibióticos clínicamente empleadas. El equipo también con éxito documentado la lectura a través de la mutación in vivo un modelo de ratón.
"Nuestras estrategias de tratamiento basadas en los genes, con la participación de genes de reparación, así como de lectura a través de terapia, son alternativas valiosas y prometedoras de la adición de genes virales y en realidad puede ser la única opción de tratamiento para los genes USH grandes y ricos isoforma. Esperamos que estas alternativas hará una contribución significativa a la terapia de los pacientes del síndrome de Usher, así como otros con graves patologías genéticas de retina y otras enfermedades genéticas ", explica la Dra. Kerstin Nagel-Wolfrum.
Además de continuar con sus estudios preclínicos en el uso de las sustancias activas, el Usher Mainz equipo de investigación planea hacer su nueva terapia síndrome de Usher disposición de los pacientes lo antes posible.
La investigación traslacional biomédica en el tratamiento del síndrome de Usher se llevó a cabo con la ayuda de la ayuda financiera del SYSCILIA EU-FP7 proyecto, la fundación Fauno y la Foundation Fighting Blindness (FFB). Los dos candidatos doctorales implicados eran asistentes de investigación y sus colegas en el Grupo de Formación de Investigadores 1044: "modificaciones Desarrollo y la enfermedad inducida del sistema nervioso", apoyado por la Fundación Alemana de Investigación. El trabajo de los investigadores del síndrome de Usher se integra en la Unidad de Investigación Traslacional Neurociencias (FTN) en la Universidad Johannes Gutenberg de Maguncia.
Fuente: http://www.eurekalert.org/pub_releases/2012-12/jgum-roh120412.php
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